Neoksidebla ŝtalo 347 / 347H Veldita bobeno Tuboj zhemika komponento, La rolo de distrofina glikoproteinkompleksoj en la mekanotransdukto de muskolaj ĉeloj

Dankon pro vizito de Nature.com.Vi uzas retumilon kun limigita CSS-subteno.Por la plej bona sperto, ni rekomendas, ke vi uzu ĝisdatigitan retumilon (aŭ malŝaltu Kongruo-Reĝimon en Internet Explorer).Krome, por certigi daŭran subtenon, ni montras la retejon sen stiloj kaj JavaScript.
Glitiloj montrante tri artikolojn per diapozitivo.Uzu la malantaŭan kaj sekvan butonojn por moviĝi tra la lumbildoj, aŭ la butonojn de glit-regiloj ĉe la fino por moviĝi tra ĉiu lumbildo.

Distrofino estas la ĉefproteino de la distrofin-glikoproteina komplekso (DGC) en skeletmuskolo kaj kardiomiocitoj.Distrofino ligas la aktinan citoskeleton al la eksterĉela matrico (ECM).La rompo de la ligo inter la eksterĉela matrico kaj la intraĉela citoskeleto povas havi gigantajn sekvojn por la homeostazo de skeletmuskolĉeloj, kondukante al kelkaj muskolaj distrofioj.Krome, perdo de funkciaj DGCoj kondukas al progresema dilatita kardiomiopatio kaj trofrua morto.Dystrophin funkcias kiel molekula fonto kaj DHA ludas ŝlosilan rolon en konservado de la integreco de la sarcolemo.Krome, indico amasiĝas ligante DGC al mekanisma signalado, kvankam tiu rolo restas nebone komprenita.Ĉi tiu reviziartikolo planas disponigi modernan vidon de DGCoj kaj ilia rolo en mekanotransdukto.Ni unue diskutas la kompleksan rilaton inter muskolĉela mekaniko kaj funkcio, kaj poste revizias lastatempajn esplorojn pri la rolo de la distrofina glikoproteina komplekso en mekanotransdukto kaj prizorgado de muskola ĉela biomekanika integreco.Fine, ni revizias la nunan literaturon por kompreni kiel DGC-signalado intersekcas kun mekanosignalaj vojoj por reliefigi eblajn estontajn intervenpunktojn, kun speciala fokuso sur kardiomiopatio.
Ĉeloj estas en konstanta komunikado kun sia mikromedio, kaj dudirekta dialogo inter ili estas necesa por la interpreto kaj integriĝo de biomekanikaj informoj.Biomekaniko kontrolas ŝlosilajn postajn okazaĵojn (ekz., citoskeletajn rearanĝojn) kontrolante la totalan ĉelan fenotipon en spaco kaj tempo.Centra al tiu proceso en kardiomiocitoj estas la markosta regiono, la regiono kie la sarcolemo ligas al sarkomero kunmetita de integrin-talin-vinkulino kaj distrofin-glikoprotein (DGC) kompleksoj.Alkroĉitaj al la intraĉela citoskeleto, ĉi tiuj diskretaj fokusaj adheraĵoj (FA) disvastigas kaskadon de biomekanikaj kaj biokemiaj ĉelaj ŝanĝoj kiuj kontrolas diferencigon, proliferadon, organogenezon, migradon, progresadon de malsano kaj pli.La konvertiĝo de biomekanikaj fortoj en biokemiajn kaj/aŭ (epi)genetikajn ŝanĝojn estas konata kiel mekanotransdukto1.
La integrintransmembranreceptoro 2 longe povas ankri la eksterĉelan matricon en ĉeloj kaj mediacii kaj internan kaj eksteran signaladon.Paralele kun integrinoj, DGCoj ligas la ECM al la citoskeleto, establante kritikan ligon inter la ekstero kaj interno de la ĉelo3.Plenlonga distrofino (Dp427) estas ĉefe esprimita en kora kaj skeletmuskolo, sed ankaŭ estas observita en histoj de la centra nervosistemo, inkluzive de la retino kaj Purkinje histo4.Mutacioj en integrinoj kaj DGC supozeble estas la kaŭzoj de muskola distrofio kaj progresema dilatita kardiomiopatio (DCM) (Tabelo 1)5,6.Aparte, DMD-mutacioj ĉifrantaj la centrajn distrofinproteinojn DGC-ojn kaŭzas Duchenne-muskolan distrofion (DMD)7.DGC estas kunmetita de pluraj subkompleksoj inkluzive de α- kaj β-distroglicano (α/β-DG), sarcoglican-spanin, distrofino, kaj distrofino 8.
Distrofino estas citoskeleta proteino ĉifrita de DMD (Xp21.1-Xp22) kiu ludas centran rolon en konservado de DGC.DGC konservas la integrecon de la sarcolemo, la plasmomembrano de striita muskola histo.Distrofino plue mildigas damaĝon kaŭzitan de kuntiriĝo agante kiel molekula risorto kaj molekula eŝafodo9,10.Plenlonga distrofino havas molekulpezon de 427 kDa, tamen, pro la multaj internaj reklamantoj en DMD, ekzistas pluraj nature okazantaj senpintigitaj izoformoj, inkluzive de Dp7111.
Akcesoraj proteinoj pruviĝis esti lokalizitaj al distrofino, inkluzive de veraj mekanotransduktiloj kiel ekzemple neŭrona nitrikoksidsintezitazo (nNOS), Jes-rilata proteino (YAP), kaj caveolin-3, tiel reprezentante gravajn komponentojn de ĉela signalado.Kunmetaĵoj 12, 13, 14. Krom adhero, ĉela mekanismo asociita kun interagoj inter ĉeloj kaj la matrico, formita de integrinoj kaj iliaj kontraŭfluaj celoj, ĉi tiuj du kompleksoj reprezentas la interfacon inter la "interno" kaj "ekstere" de la ĉelo. .Protekti tiujn fokusajn adherojn de nenormala detruo estas kritika al ĉelkonduto kaj supervivo.Krome, datumoj subtenas ke distrofino estas modulatoro de mekanosentemaj jonaj kanaloj, inkluzive de streĉaj aktivigitaj kanaloj, precipe L-specaj Ca2+-kanaloj kaj TRPC 15-kanaloj.
Kvankam distrofino estas grava por la homeostatika funkcio de striitaj muskolĉeloj, la precizaj subtenaj mekanismoj estas malpli klaraj, precipe la rolo de distrofino kaj ĝia kapablo funkcii kiel mekanosensor kaj mekanika protektanto.Pro la perdo de distrofino, pluraj neresponditaj demandoj ekestis, inkluzive de: ĉu estas mekanosentemaj proteinoj kiel ekzemple YAP kaj AMPK mislokigitaj al la sarcolemo;Ĉu ekzistas interparolado kun integrinoj, cirkonstancoj kiuj povas konduki al nenormala mekanotransdukto?Ĉiuj ĉi tiuj trajtoj povas kontribui al la severa DCM-fenotipo vidita en pacientoj kun DMD.
Krome, la asocio de ŝanĝoj en ĉela biomekaniko kun la totala DMD-fenotipo havas gravajn klinikajn implicojn.DMD estas X-ligita muskola distrofio influanta 1:3500-5000 virojn, karakterizita per frua perdo de moviĝeblo (<5 jaroj) kaj progresema DCM kun signife pli malbona prognozo ol DCM de aliaj etiologioj16,17,18.
La biomekaniko de distrofinperdo ne estis plene priskribita, kaj ĉi tie ni revizias la indicon apogante la nocion ke distrofino ja ludas mekanoprotektan rolon, te konservante la integrecon de la sarcolemo, kaj estas kritika en mekanotransdukto.Krome, ni reviziis la evidentecon sugestante gravan interkruciĝon kun integrinoj, specife ligante lamininon α7β1D en striitaj muskolaj ĉeloj.
Enmetoj kaj forigoj kaŭzas grandan nombron da mutacioj en DMD, kie 72% de mutacioj estas kaŭzitaj de tiaj mutacioj19.Klinike, DMD prezentas en infanaĝo (≤5 jaroj) kun hipotensio, pozitiva signo de Gower, prokrastita progresado de aĝ-rilataj ŝanĝoj, mensa malfruo kaj skeletmuskola atrofio.Spira aflikto historie estis la ĉefa kaŭzo de morto en DMD-pacientoj, sed plibonigita subtena prizorgo (kortikosteroidoj, kontinua pozitiva aervoja premo) pliigis vivdaŭron en tiuj pacientoj, kaj la meza aĝo de DMD-pacientoj naskita post 1990 estas 28,1 jaroj 20,21. ..Tamen, ĉar pacienca postvivado pliiĝas, la prognozo de progresema DCM estas signife pli malbona kompare kun aliaj kardiomiopatioj16, kondukante al finfaza korinsuficienco, kiu estas nuntempe la ĉefa kaŭzo de morto, respondecante pri proksimume 50% de DMD-mortoj17,18.
Progresema DCM estas karakterizita per pliigita maldekstra ventrikla dilatado kaj observo, ventrikla maldensiĝo, pliigita fibrograsa enfiltriĝo, malpliigita sistola funkcio kaj pliigita ofteco de aritmioj.La grado de DCM en pacientoj kun DMD estas preskaŭ universala en malfrua adoleskeco (90% ĝis 18 jaroj de aĝo), sed ĉeestas en proksimume 59% de pacientoj antaŭ 10 jaroj de aĝo8,22.Trakti ĉi tiun problemon estas kritika ĉar maldekstra ventrikla elĵetfrakcio konstante malpliiĝis kun rapideco de 1.6% jare23.
Koraj aritmioj estas oftaj en pacientoj kun DMD, precipe sinusa takikardio kaj ventrikla takikardio, kaj estas la kaŭzo de subita kormorto22.Aritmioj estas la rezulto de fibrograsa enfiltriĝo, precipe en la subbaza maldekstra ventriklo, kiu difektas la revenan cirkuladon same kiel [Ca2+]i-pretigan misfunkcion kaj jonkanalmisfunkcion24,25.Rekono de la klinika korprezento estas kritika, ĉar fruaj terapiostrategioj povas prokrasti la komencon de severa DCM.
La graveco trakti koran misfunkcion kaj skeletmuskolmalsanecon estas montrita en interesa studo kiu uzis musmodelon de DMD nomita mdx26 por studi la efikojn de plibonigado de skeletmuskola histo sen trakti la subestajn korproblemojn ĉeestantajn en DMD.Ĉi tie, la aŭtoroj pruvis paradoksan 5-oblan pliiĝon de kora misfunkcio post plibonigo de skeletmuskolo, kaj musoj havis signifan redukton de elĵetfrakcio26.Plibonigita skeletmuskola funkcio permesas al pli alta fizika aktiveco meti pli da streĉo sur la miokardon, igante ĝin pli sentema al ĝenerala misfunkcio.Ĉi tio elstarigas la gravecon trakti DMD-pacientojn ĝenerale kaj avertas kontraŭ skeletmuskola terapio sole.
DGC-oj plenumas plurajn kromajn funkciojn, nome, disponigas strukturan stabilecon al la sarkolemo, iĝas molekula eŝafodo kiu funkcias kiel signala ligo, reguligas mekanosentemajn jonkanalojn, la kernon de markosta mekanotransdukto, kaj partoprenas en la dissendo de flanka forto en la regiono de la. ripoj (Fig. 1b)..Distrofino ludas centran rolon en ĉi tiu kapablo, kaj pro la ĉeesto de multaj internaj reklamantoj, ekzistas pluraj malsamaj izoformoj, ĉiu ludas malsaman rolon en malsamaj histoj.Diferenciga histoesprimo de malsamaj distrofinizoformoj apogas la nocion ke ĉiu izoformo ludas malsaman rolon.Ekzemple, korhisto esprimas la plenan longon (Dp427m) same kiel la pli mallongan Dp71m izoformon de distrofino, dum skeleta histo nur esprimas la unuan el la du.Observado de la rolo de ĉiu subtipo povas malkaŝi ne nur ĝian fiziologian funkcion, sed ankaŭ la patogenezon de muskola distrofio.
Skema reprezentado de la plenlonga distrofino (Dp427m) kaj la pli malgranda, stumpigita Dp71-izoformo.Distrofino havas 24 spektrinripetojn apartigitajn per kvar bukloj, same kiel aktin-ligan domajnon (ABD), cistein-riĉan (CR) domajnon, kaj C-finstacion (CT).Esencaj ligaj partneroj estis identigitaj, inkluzive de mikrotubetoj (MTs) kaj la sarcolemo.Estas multaj izoformoj de Dp71, Dp71m rilatas al la muskola histo kaj Dp71b rilatas al la nerva hista izoformo.Aparte, Dp71f rilatas al la citoplasma izoformo de neŭronoj.b La distrofin-glikoproteina komplekso (DHA) situas en la sarkolemo kiel tutaĵo.Biomekanikaj fortoj ŝanĝas inter ECM kaj F-aktino.Notu eblan interparolon inter DGCoj kaj integrinadhero, Dp71 povas ludi rolon en fokusaj adheroj.Kreite kun Biorender.com.
DMD estas la plej ofta muskola distrofio kaj estas kaŭzita de mutacioj en DMD.Tamen, por plene aprezi nian nunan komprenon pri la rolo de kontraŭ-distrofino, estas grave meti ĝin en la kuntekston de DGC kiel tutaĵo.Tiel, la aliaj konsistigaj proteinoj estos nelonge priskribitaj.La proteinkonsisto de DGC komencis esti studita en la malfruaj 1980-aj jaroj, kun speciala atento al distrofino.Koenig27,28, Hoffman29 kaj Ervasti30 faris gravan malkovron identigante distrofinon, 427 kDa proteinon en striita muskolo31.
Poste, aliaj subkompleksoj pruviĝis esti rilataj al distrofino, inkluzive de sarkoglicano, la distrofina transmembrana subkomplekso, disbrevino, kaj sintrofinoj, kiuj kune konsistigas la nunan DGC-modelon.Ĉi tiu sekcio unue disvastigos la indicon por la rolo de la DGC en mekanosensa percepto ekzamenante la individuajn komponentojn detale.
La plenlonga distrofina izoformo ĉeestanta en striita muskola histo estas Dp427m (ekz. "m" por muskolo por distingi ĝin de la cerbo) kaj estas granda bastonforma proteino kun kvar funkciaj domajnoj situantaj sub la kardiomiocitsarcolemo, precipe en la kostregiono. 29, 32. Dp427m, ĉifrita per la DMD-geno sur Xp21.1, konsistas el 79 ekson generitaj ĉe 2.2 megabazoj kaj estas tiel la plej granda geno en nia genaro8.
Pluraj internaj reklamantoj en DMD produktas multoblajn senpintigitajn distrofinizoformojn, kelkaj el kiuj estas histospecifaj.Kompare al Dp427m, Dp71m estas signife stumpigita kaj malhavas spektrin-ripetdomajnon aŭ N-finan ABD-domajnon.Tamen, Dp71m retenas la C-finan ligan strukturon.En kardiomiocitoj, la rolo de Dp71m estas neklara, sed ĝi pruviĝis lokalizi en T-tubuloj, sugestante ke ĝi povas helpi reguligi la ekscit-kuntiriĝan kuplon 33,34,35.Laŭ nia scio, la lastatempa malkovro de Dp71m en korhisto ricevis malmultan atenton, sed iuj studoj sugestas, ke ĝi estas asociita kun streĉaj aktivigitaj jonaj kanaloj, kaj Masubuchi sugestis, ke ĝi povas ludi rolon en la reguligo de nNOS33., 36. Farante tion, Dp71 ricevis gravan atenton en neŭrofiziologio kaj trombocitesplorado, areoj kiuj povas provizi sciojn pri rolo en kardiomiocitoj37,38,39.
En nerva histo, la Dp71b-izoformo estas ĉefe esprimita, kun 14 izoformoj raportitaj38.Forigo de Dp71b, grava reguligisto de akvaporino 4 kaj Kir4.1 kaliokanaloj en la centra nerva sistemo, estis montrita ŝanĝas sango-cerba barierpermeablo40.Surbaze de la rolo de Dp71b en jonkanala reguligo, Dp71m povas ludi similan rolon en kardiomiocitoj.
La ĉeesto de DGC en la kostaj ganglioj tuj indikas rolon en mekanotransdukto, kaj efektive ĝi estis montrita ko-lokalizi kun integrin-talin-vinculin kompleksoj 41 .Krome, konsiderante ke la marborda segmento estas la fokuso de transversa mekanotransdukto, la lokalizo de Dp427m ĉi tie elstarigas sian rolon en protektado de ĉeloj kontraŭ kuntiriĝ-induktita damaĝo.Plue, Dp427m interagas kun aktino kaj la mikrotubula citoskeleto, tiel kompletigante la ligon inter la intraĉela medio kaj la eksterĉela matrico.
La N-finstacio enhavanta aktin-ligan domajnon 1 (ABD1) konsistas el du kalmodulinhomologiodomajnoj (CH) kiuj estas postulataj por interagado kun F-aktino kaj ankrado de la γ-aktina izoformo al la sarcolemo42,43.Distrofino povas kontribui al la totala viskoelasteco de kardiomiocitoj per alkroĉado al la subsarcolema citoskeleto, kaj ĝia lokalizo en la kostaj ganglioj apogas sian implikiĝon en mekanotransdukto same kiel mekanoprotektado44,45.
La centra kerndomajno konsistas el 24 spektrin-similaj ripetproteinoj, ĉiu el kiuj estas ĉirkaŭ 100 aminoacidrestaĵoj en longo.La spektrinripetoj estas intermetitaj kun kvar ĉarnirdomajnoj, donante al la proteinflekseblecon kaj altan gradon da etendebleco.Distrofina spektrin ripetoj povas disvolviĝi ene de fiziologia gamo de fortoj (15-30 pN) etendiĝantaj de 21 nm ĝis 84 nm, fortoj atingeblaj por miozina kuntiriĝo 46 .Tiuj ecoj de la spektrin-ripetdomajno permesas al distrofino funkcii kiel molekula skusorbilo.
La centra bastono de Dp427m certigas sian lokalizon en la sarcolemo, precipe per hidrofobaj kaj elektrostataj interagoj kun fosfatidilserino 47,48.Interese, la centra kerno de distrofino interagas alimaniere kun sarcolemfosfolipidoj en skeletaj kaj korhistoj, eventuale reflektante malsamajn printempajn padronojn.kritika, dum skeletmuskoloj ankaŭ estas asociitaj kun R10-R1249.
Ligi al la γ-aktina citoskeleto postulas la ABD2-spektrin-ripeton 11-17 regionon, kiu konsistas el bazaj aminoacidrestaĵoj kaj devias de la F-aktin-deviga CH-domajno.Mikrotubetoj interagas rekte kun la kerndomajno de distrofino, tiu interagado postulas restaĵojn de spektrinripetoj 4-15 kaj 20-23, kaj la ĉeesto de ankirin B estas postulata por malhelpi la formadon de mikrotubetoj en tiu loko.Tuboj forestas 50,51,52.Interspaco inter mikrotubetoj kaj distrofino estis montrita pliseverigi DMD-patologion pliigante reaktivan oksigenspecioj (X-ROS).
La CR-domajno per ankyrin B estas alia ankro por sarkolemaj fosfolipidoj52.Ankyrin-B kaj ankyrin-G estas postulataj por riplokigo de distrofino/DGC, kaj ilia foresto rezultigas difuzan sarkoleman padronon de DGC52.
La CR-domajno enhavas WW-ligan domajnon kiu interagas rekte kun la PPxY-liga ĉeftemo de β-DG.Alkroĉiĝante al la distrofino-glikan komplekso, distrofino kompletigas la ligon inter la interno kaj ekstere de la ĉelo54.Ĉi tiu ligo estas kritika por striita muskolo, kiel pruvas la fakto, ke interrompo de la ligo inter la ECM kaj la interno de la ĉelo kondukas al vivlimiga muskola distrofio.
Finfine, la CT-domajno estas tre konservita regiono kiu formas volvitan helicon kaj estas kritika por ligado al α-distrobrevino kaj α1-,β1-sintrofinoj55,56.α-distrobrevino ligas al la CT-domajno de distrofino kaj disponigas kroman reziston al distrofino en la sarcolemo57.
Dum embria kaj feta evoluo, Utrofino estas vaste esprimita en diversaj histoj, inkluzive de endoteliaj ĉeloj, nerva histo kaj striita muskola histo58.Utrofino estas esprimita per UTRN situanta sur kromosomo 6q kaj estas distrofinaŭtologo kun 80% proteinhomologio.Dum evoluo, utrofino estas lokalizita en la sarcolemo sed estas rimarkeble subpremita en postnaska striita muskola histo, kie ĝi estas anstataŭigita per distrofino.Post naskiĝo, la lokalizo de utrofino estas limigita al tendenoj kaj neŭromuskolaj kuniĝoj de skeletmuskoloj58,59.
Utrofin-ligaj partneroj estas larĝe similaj al tiuj de distrofinoj, kvankam kelkaj ŝlosilaj diferencoj estis priskribitaj.Ekzemple, distrofino interagas kun β-DG tra sia WW-domajno, kiu estas stabiligita per la ZZ-domajno (nomita pro sia kapablo ligi du zink-jonojn) ene de sia CT-regiono, kie cisteika acida restaĵoj 3307-3354 estas aparte gravaj por tiu interagado60 ., 61. Utrofino ankaŭ ligas al β-DG per la WW/ZZ-domajno, sed la precizaj restaĵoj subtenantaj ĉi tiun interagon diferencas de distrofinrestaĵoj (3307–3345 en distrofino kaj 3064–3102 en utrofino) 60,61.Grave, la ligado de utrofino al β-DG estis proksimume 2-oble pli malalta kompare kun distrofino 61. Distrofino estis raportita ligi al F-aktino per spektrinripetoj 11-17, dum similaj ejoj en utrofino ne povas ligi al F-aktino, eĉ ĉe. altaj koncentriĝoj, sed povas interagi tra iliaj CH-domajnoj.Ago 62,63,64.Fine, male al distrofino, utrofino ne povas ligi al mikrotuboj51.
Biomeĥanike, utrofina spektrin-ripetoj havas klaran disvolvan padronon kompare kun distrofino65.Utrofin-spektrino ripetas deplojon ĉe pli altaj fortoj, simile al titino sed ne distrofino65.Ĉi tio kongruas kun sia lokalizo kaj rolo en la transdono de rigida elasta forto ĉe tendenokruciĝoj, sed povas igi utrofinon malpli taŭga por funkcii kiel molekula risorto en bufraj fortoj induktitaj per kuntiriĝo 65 .Kune, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke mekanotransduktado kaj mekanobufferaj kapabloj povas esti ŝanĝitaj en la ĉeesto de utrofina troesprimo, precipe surbaze de malsamaj devigaj partneroj/mekanismoj, tamen tio postulas plian eksperimentan studon.
De funkcia vidpunkto, la fakto, ke utrofino verŝajne havas similajn efikojn al distrofino, igas ĝin ebla kuraccelo por DMD66,67.Fakte, iuj DMD-pacientoj pruviĝis troesprimas utrofinon, eble kiel kompensan mekanismon, kaj la fenotipo estis sukcese restarigita en musmodelo kun utrofina troesprimo 68 .Dum suprenreguligo de utrofino estas verŝajna terapia strategio, konsidero de la formala kaj funkcia diferenco inter utrofino kaj distrofino kaj la utileco de induktado de tiu troesprimo kun bonorda lokalizo laŭ la sarcolemo igas la longperspektivan strategion de utrofino daŭre neklara.Precipe, inaj portantoj montras mozaikan padronon de utrofina esprimo, kaj la rilatumo inter distrofino kaj utrofino povas influi la gradon de dilatita kardiomiopatio en tiuj pacientoj, kvankam murinaj modeloj de portantoj montris..
La distroglicana subkomplekso konsistas el du proteinoj, α- kaj β-distroglicano (α-, β-DG), ambaŭ transskribitaj de la DAG1-geno kaj poste posttraduke fenditaj en du komponentajn proteinojn 71 .α-DG estas tre glikozilata en la eksterĉela aspekto de DGCoj kaj interagas rekte kun prolinrestaĵoj en laminin α2 same kiel kun agrin72 kaj picaculin73 kaj la CT/CR-regiono de distrofino73,74,75,76.O-ligita glikoziligo, precipe de serinrestaĵoj, estas postulata por ĝia interagado kun la ECM.La glikozila vojo inkluzivas multajn enzimojn, kies mutacioj kondukas al muskola distrofio (vidu ankaŭ Tabelon 1).Tiuj inkludas la O-mannosiltransferazon POMT2, fukutin- kaj fukutin-rilatan proteinon (FKRP), du ribitolfosfotransferazojn kiuj aldonas tandemajn ribitolfosfatojn al la kernglikano, kaj la LARGE1-proteinon kiu aldonas ksilozon kaj glukozon.Lineara uronacida polisakarido, ankaŭ konata kiel la matrica glicano ĉe la fino de la glikano77.FKRP ankaŭ estas implikita en la evoluo kaj prizorgado de la ECM, kaj mutacioj en ĝi kondukas al malpliigita esprimo de laminino α2 kaj α-DG77,78,79.Krome, FKRP ankaŭ povas direkti la formadon de la baza plakaĵo kaj la kora eksterĉela matrico tra glikozilata fibronektino 80.
β-DG enhavas PPxY liga ĉeftemo kiu rekte lokalizas kaj sekvestras YAP12.Ĉi tio estas interesa trovo ĉar ĝi implicas, ke DGC reguligas la kardiomiocitan ĉelciklon.α-DH en novnaskitaj kardiomiocitoj interagas kun agrino, kiu antaŭenigas korregeneradon kaj DGC76-lizon pro ĉelmaturiĝo.Dum kardiomiocitoj maturiĝas, agren-esprimo malpliiĝas favore al laminino, kiu supozeble kontribuas al ĉelcikla aresto76.Morikawa12 montris ke duobla knokaŭto de distrofino kaj Salvador, negativa reguligisto de YAP, kondukas al hiperproliferado de kardiomiocitoj en la infarkto-kaŭzanta rumeno.Tio kondukis al la ekscita ideo ke YAP-manipulado povus esti de klinika valoro en malhelpado de histoperdo post miokardia infarkto.Tiel, agrin-induktita DGC-lizo povis reprezenti akson kiu enkalkulas YAP-aktivigon kaj estas ebla pado por korregenerado.
Meĥanike, α- kaj β-DG estas postulataj por konservi interagadon inter la sarkolemo kaj la baza tavolo 81 .Kaj α-DG kaj α7 integrinoj kontribuas al fortogenerado en la markosta ganglio, kaj perdo de α-DG kaŭzas apartigon de la sarcolemo de la baza lameno, lasante skeletmuskolhiston minacata per kuntiriĝ-induktita difekto.Kiel antaŭe priskribite, la distroglikankomplekso reguligas la totalan spezon de DGCoj, kie ligado al parenca Peranto laminino rezultigas tirozinfosforiligo de la PPPY-deviga ĉeftemo de β-DG892.Tirozinfosforiligo ĉi tie antaŭenigas distrofinmalmuntadon, kiu renversas la DGC-komplekson.Fiziologie, ĉi tiu procezo estas tre reguligita, kio estas forestanta en muskola distrofio82, kvankam la subestaj mekanismoj kiuj kontrolas ĉi tiun procezon ne estas plene komprenitaj.
Cikla streĉado pruviĝis aktivigi la ERK1/2 kaj AMPK-padojn tra la distrofinkomplekso kaj rilata proteinplektino83.Kune, plektino kaj distroglicano estas postulataj ne nur por funkcii kiel eŝafodo, sed ankaŭ por partopreni en mekanotransdukto, kaj frapado de plektino kondukas al malkresko de la agado de ERK1/2 kaj AMPK83.Plectin ankaŭ ligas al citoskeleta meza filamenta desmin, kaj desmin-troesprimo pruviĝis plibonigi la malsanfenotipon en mdx:desmin kaj mdx musoj, DMD84 duobla knokaŭta musmodelo.Interagante kun β-DG, plektino nerekte ligas DGC al tiu komponento de la citoskeleto.Krome, distroglicano interagas kun kreskfaktora receptor-liga proteino 2 (Grb2), kiu povas esti implikita en citoskeletaj rearanĝoj85.Ras-aktivigo de integrino pruviĝis esti mediaciita tra Grb2, kiu povas disponigi eblan padon por interparolado inter integrinoj kaj DGC86.
Mutacioj en la genoj implikitaj en α-DH-glikoziligo kondukas al la tielnomita muskola distrofio.Distroglicanopatioj montras klinikan heterogenecon sed estas plejparte kaŭzitaj de interrompo en la interagado inter α-DG kaj laminino α277.Distrofiglicanoses kaŭzitaj de primaraj mutacioj en DAG1 estas ĝenerale ekstreme maloftaj, verŝajne ĉar ili estas embriaj mortigaj87, tiel konfirmante la bezonon de ĉela asocio kun ECM.Tio signifas ke la plej multaj distrofaj glikanmalsanoj estas kaŭzitaj de sekundaraj proteinmutacioj asociitaj kun glikosilation.Ekzemple, mutacioj en POMT1 kaŭzas la ekstreme severan Walker-Warburg-sindromon, kiu estas karakterizita per anencefalio kaj rimarkeble mallongigita vivdaŭro (malpli ol 3 jaroj)88.Tamen, FKRP-mutacioj ĉefe manifestiĝas kiel membro-zona muskola distrofio (LGMD), kio estas kutime (sed ne ĉiam) relative milda.Tamen, mutacioj en FKRP pruviĝis esti malofta kialo de WWS89.Multaj mutacioj estis identigitaj en FKRP, de kiuj la fondintomutacio (c.826>A) plej ofte kaŭzas LGMD2I90.
LGMD2I estas relative milda muskola distrofio kies patogenezo estas bazita sur interrompo de la ligo inter la eksterĉela matrico kaj la intraĉela citoskeleto.Malpli klara estas la rilato inter genotipo kaj fenotipo en pacientoj kun mutacioj en ĉi tiuj genoj, kaj efektive ĉi tiu koncepto estas aplikebla al aliaj DSC-proteinoj.Kial iuj pacientoj kun FKRP-mutacioj montras malsanfenotipon kongruan kun WWS dum aliaj havas LGMD2I?La respondo al tiu demando povas kuŝi en i) kiu paŝo de la glikosilatpado estas trafita per la mutacio, aŭ ii) la grado da hipoglikozilado ĉe iu antaŭfiksita paŝo.Hipoglikoziligo de α-DG daŭre povas permesi iom da grado da interagado kun la ECM rezultiganta pli mildan totalan fenotipon, dum distanciĝo de la kelmembrano pliigas la severecon de la malsanfenotipo.Pacientoj kun LGMD2I ankaŭ evoluigas DCM, kvankam tio estas malpli dokumentita ol DMD, motivigante la urĝecon kompreni tiujn mutaciojn en la kunteksto de kardiomiocitoj.
La sarkospan-sarcoglican subkomplekso antaŭenigas la formadon de DHA kaj interagas rekte kun β-DH.Ekzistas kvar unudirektaj sarkoglikanoj en korhisto: α, β, γ, kaj δ91.Estis lastatempe priskribite ke c.218C>T missensa mutacio en ekson 3 de la SGCA-geno kaj parta heterozigoza forigo en eksonoj 7-8 kaŭzas LGMD2D92.Tamen, en ĉi tiu kazo, la aŭtoroj ne taksis la koran fenotipon.
Aliaj grupoj trovis ke SGCD en porkaj93 kaj mus94-modeloj rezultigas reduktitan proteinesprimon en la sarcoglican subkomplekso, interrompante la totalan strukturon de DGCoj kaj kondukante al DCM.Krome, 19% de ĉiuj pacientoj kun SGCA, SGCB aŭ SGCG-mutacioj estis raportitaj havi dilatitan kardiomiopation, kaj 25% de ĉiuj pacientoj ankaŭ postulis spiran subtenon95.
Recesivaj mutacioj en sarkoglikan (SG) δ rezultigas redukton aŭ kompletan foreston de sarkoglikankompleksoj kaj tial DGC en korhisto kaj respondecas pri LGMD kaj ĝia rilata DCM96.Interese, dominaj-negativaj mutacioj en SG-δ estas specifaj por la kardiovaskula sistemo kaj estas la kaŭzo de familiara dilatita kardiomiopatio97.SG-δ R97Q kaj R71T domina-negativaj mutacioj pruviĝis stabile esprimitaj en ratkardiocitoj sen signifa difekto de totala DGC98.Tamen, korĉeloj portantaj tiujn mutaciojn estas pli sentemaj al sarcolemdifekto, permeablo, kaj mekanika misfunkcio sub mekanika streso, kongrua kun la DCM98-fenotipo.
Sarcospan (SSPN) estas 25 kDa tetraspanin lokalizita en la sarcoglican subkomplekso kaj verŝajne funkcias kiel proteinskafodo99,100.Kiel proteineŝafodo, SSPN stabiligas la lokalizon kaj glikosiladon de α-DG99,101.Troesprimo de SSPN en musmodeloj estis trovita pliigi ligon inter muskolo kaj laminino 102 .Krome, SSPN estis montrita interagi kun integrinoj, sugestante la gradon da interparolado inter la du ripkomizoj, DGC, kaj la integrin-talin-vinculin glikoproteinstrukturon100,101,102.Frapo de SSPN ankaŭ rezultigis pliiĝon en α7β1 en musoskeletmuskolo.
Lastatempa studo montris, ke sarkospan troesprimo plifortigas maturiĝon kaj glikosiladon de α-DG en korhisto sendepende de galaktosylaminotransferase 2 (Galgt2) knockdown en mdx musmodelo de DMD, tiel mildigante malsanfenotipon 101. Pliigita glikozilado de la distroagado povas plifortigi la distroakan komplekson. la ECM, tiel plej mildigante la malsanon.Krome, ili montris ke sarkospan troesprimo reduktas la interagadon de β1D integrino kun DGCoj, elstarigante eblan rolon por sarkospan en la reguligo de integrinkompleksoj101.
Sintrofinoj estas familio de malgrandaj (58 kDa) proteinoj kiuj lokalizas al DGCoj, ne mem havas internan enzimecan agadon, kaj funkcias kiel molekulaj adaptiloj103,104.Kvin izoformoj (α-1, β-1, β-2, γ-1 kaj γ-2) estis identigitaj montrante histo-specifan esprimon, kun la α-1 izoformo ĉefe esprimita en striita muskola histo 105 .Sintrofinoj estas gravaj adaptigaj proteinoj, kiuj faciligas komunikadon inter distrofino kaj signalaj molekuloj, inkluzive de neŭrona nitrikoksidsintezazo (nNOS) en skeletmuskolo106.α-sintrofino interagas rekte kun la distrofino 16-17 spektrin-ripetdomajno, kiu en victurno ligas al la nNOS106,107 PDZ-deviga ĉeftemo.
Sintrofinoj ankaŭ interagas kun distrobrevino per la PH2 kaj SU-ligaj domajnoj, kaj ili ankaŭ interagas kun la aktina citoskeleto 108 .Efektive, sintrofinoj ŝajnas ludi precipe gravan rolon en la reguligo de citoskeleta dinamiko, kaj la α kaj β-izoformoj povas rekte interagi kun F-aktino 108 kaj tiel verŝajne ludas rolon en la reguligo de tensegreco kaj la biomekaniko de la ĉela. efiko.Krome, sintrofinoj pruviĝis reguligi la citoskeleton tra Rac1109.
Modulaj sintrofinniveloj povas restarigi funkcion, kaj lastatempa studo uzanta mini-distrofinon montris ke la ΔR4-R23/ΔCT-konstruaĵo povis restarigi α-sintrofinon same kiel aliajn DGC-proteinojn al niveloj kompareblaj al WT-mdx-kardiomiocitoj.
Aldone al ilia rolo en la reguligo de la citoskeleto, sintrofinoj ankaŭ estas bone dokumentitaj en la reguligo de jonaj kanaloj 111,112,113.La PDZ-liganta ĉeftemo de sintrofinoj reguligas la kortensi-dependan kanalon Nav1.5111, kiu ludas ŝlosilan rolon en establado de kora ekscitebleco kaj kondukado.Kurioze, en la mdx-musmodelo, Nav1.5-kanaloj estis trovitaj esti malreguligitaj kaj koraj arritmioj estis trovitaj en la bestoj 111 .Krome, familio de mekanosentemaj jonaj kanaloj, la pasema receptora potencialkanalo (TRPC), pruviĝis esti reguligita de α1-sintrofino en korhisto 113 kaj TRPC6-inhibicio pruviĝis plibonigi aritmiojn en la DMD112-musmodelo.Pliigita TRPC6-agado en DMD estis raportita rezultigi korajn aritmiojn, kiuj estas malpezigitaj kiam kombinitaj kun PKG 112.Meĥanike, distrofinmalplenigo antaŭenigas streĉ-induktitan enfluon de [Ca2+]i kiu agas kontraŭflue de TRPC6 por aktivigi ĝin, kiel montrite en kardiomiocitoj kaj vaskulaj glatmuskolaj ĉeloj112,114.Hiperaktivigo de TRPC6 streĉi igas ĝin grava mekanosensilo kaj ebla terapia celo en DMD112,114.
Perdo de distrofino kondukas al lizo aŭ konsiderinda subpremado de la tuta DGC-komplekso, kun posta perdo de multaj mekanoprotektaj kaj mekanotransduktaj funkcioj, rezultigante la katastrofan fenotipon viditan en striita muskola histo en DMD.Tial, povas esti akcepteble pripensi ke RSK-oj funkcias en koncerto kaj ke individuaj komponentoj estas dependaj de la ĉeesto kaj funkciado de aliaj komponentoj.Tio estas precipe vera por distrofino, kiu ŝajnas esti postulata por kunigo kaj lokalizo de la sarcolemkomplekso en kardiomiocitoj.Ĉiu komponento ludas unikan rolon en kontribuado al totala stabiligo de la sarcolemo, lokalizo de esencaj akcesoraj proteinoj, reguligo de jonaj kanaloj kaj genekspresio, kaj la perdo de ununura proteino en la DGC kondukas al misreguligo de la tuta miokardio.
Kiel montrite supre, multaj DGC-proteinoj estas implikitaj en mekanotransdukto kaj signalado, kaj distrofino estas precipe konvenita al tiu rolo.Se DGC situas en la ripoj, tio konfirmas la opinion ke ĝi partoprenas en mekanotransdukto kune kun integrinoj.Tiel, DGCoj fizike spertas anizotropan fortotranslokigon kaj partoprenas en mekanosensa kaj citoskeleta rearanĝo de la intraĉela mikromedio, kongrua kun la tensegrecmodelo.Krome, Dp427m bufras alvenantajn biomekanikajn fortojn vastigante spektrajn ripetojn ene de sia centra kerndomajno, tiel funkciante kiel mekanoprotektanto konservante 25 pN-malvolvan forton super plilongigita 800 nm-intervalo.Per disigo, distrofino kapablas "bufri" la forton de kuntiriĝo-malstreĉiĝo produktita de kardiomiocitoj10.Surbaze de la diverseco de proteinoj kaj fosfolipidoj kiuj interagas kun spektrin-ripetdomajnoj, estas interese konjekti ĉu spektrin-ripetmalvolvado ŝanĝas la ligan kinetikon de mekanosentemaj proteinoj en maniero simila al tiu de talin116,117,118.Tamen, ĉi tio ankoraŭ ne estis determinita kaj plia enketo estas postulata.